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Nature:改善自闭症有望通过IL-17a实现

日期:2019-12-26 01:07

  多年以来,一些爸爸妈妈已注意到他们的自闭症孩子在发烧时的行为症状有所减轻。在曩昔的15年中,至少有两项大规模的研讨记录了这种现象,可是现在尚不清楚为何发烧会发作这种影响。

  在一项新的研讨中,来自美国麻省理工学院和哈佛医学院的研讨人员提醒了或许是这一现象背面的细胞机制。在对小鼠的研讨中,他们发现在某些感染景象下,一种称为IL-17a的免疫分子被释放出来并按捺大脑皮层中的一小部分区域,而人们之前已发现这个大脑区域与小鼠的交际行为缺点有关。相关研讨成果近期宣布在Nature期刊上,论文标题为“IL-17a promotes sociability in mouse models of neurodevelopmental disorders”。论文通讯作者为麻省理工学院大脑与认知科学助理教授Gloria Choi和哈佛医学院免疫学助理教授Jun Huh。论文榜首作者为麻省理工学院研讨生Michael Douglas Reed和麻省理工学院博士后研讨员Yeong Shin Yim。

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图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1843-6。

  Choi说,“人们[在自闭症患者中]从前观察到这种现象,这很让人难以了解,我以为这是因为咱们不知道这种机制。现在,这个范畴,包含我的试验室,都在尽力证明它是怎么发挥作用的,从免疫细胞和分子到大脑中的受体,以及这些相互作用怎么导致行为改动。” Choi说,虽然在小鼠中获得的发现并不总是能够转化为人类的医治办法,可是这项研讨或许有助于辅导拟定帮忙减轻自闭症或其他神经系统疾病的行为症状的战略。

  免疫影响

  Choi和Huh曾经曾探求过炎症和自闭症之间存在的其他联络。在2016年,他们发现在怀孕期间遭到严峻感染的母鼠所生的小鼠更或许表现出比如交际能力下降、重复性行为和反常沟通之类的行为症状。他们发现,这是因为露出于母体IL-17a引起的,这种露出使得发育中的胚胎的特定大脑区域发作缺点。这个称为初级体感皮质异颗粒区(primary somatosensory cortex dysgranular zone, S1DZ)的大脑区域是体感皮层的一部分,被以为担任感知人体在空间中的方位。

  Choi说,“母体中的免疫激活会导致十分特别的皮质缺点,而这些缺点会导致子孙的反常行为。”

  在人类中也发现了怀孕期间感染与儿童自闭症之间的联络。2010年的一项研讨对1980年至2005年之间在丹麦出世的一切儿童进行了研讨,成果发现怀孕头三个月里的严峻病毒感染导致儿童自闭症的危险添加了三倍,而在怀孕第二个三个月里的严峻细菌感染与自闭症危险添加1.42倍相关。这些感染包含流感、病毒性胃肠炎和严峻的尿路感染。

  在这项新的研讨中,Choi和Huh将他们的注意力转向了常常报导的发烧和自闭症症状减轻之间的联络。

  Choi说:“咱们想知道咱们是否能够运用神经发育妨碍小鼠模型来重现这种现象。一旦在动物身上观察到这种现象,就能够探求其间的机制。”

  这些研讨人员首要研讨了在妊娠期间露出于炎症而表现出行为症状的小鼠。他们给这些小鼠打针了一种称为脂多糖(LPS)的细菌组分,这种细菌组分会引起发烧反响,成果发现这些小鼠的交际互动暂时康复到正常水平。

  进一步的试验标明,在炎症过程中,这些小鼠发作IL-17a,而IL-17a与S1DZ中的受体结合,其间S1DZ正是开始受母体炎症影响的大脑区域。IL-17a降低了S1DZ中的神经活动,这使得这些小鼠暂时对与其他小鼠的交际互动更感兴趣。

  假如这些研讨人员按捺IL-17a或敲除IL-17a受体,那么这种症状反转不会发作。他们还发现只是升高这些小鼠的体温不会对行为发作任何影响,这就进一步证明IL-17a是反转行为症状所必需的。

  Choi说:“这标明免疫系统运用像IL-17a这样的分子直接与大脑对话,实际上它能够像神经调理剂相同起作用,然后引起这些行为改动。咱们的研讨供给了另一个比如,阐明免疫系统怎么调理大脑。”

  美国纽约大学免疫学教授Dan Littman(未参加这项新的研讨)说,“这篇论文的了不得之处在于,它标明这种对行为的影响并不必定是发烧的成果,而是发作的细胞因子的成果。越来越多的依据标明,至少在哺乳动物中,中枢神经系统在发育过程中或出世后的不同时期在必定程度上依赖于细胞因子信号。”

  行为影响

  这些研讨人员随后在别的三种神经系统疾病小鼠模型中进行了相同的试验。这些小鼠缺少与自闭症和类似疾病相关的基因---Shank3、Cntnap2或Fmr1。这些小鼠的交际行为均表现出与子宫内露出于炎症的小鼠类似的交际行为缺点,即使它们的症状来源不同。

  向这些小鼠打针脂多糖的确会发作炎症,但对它们的行为没有任何影响。这些研讨人员发现在这些小鼠中,炎症并未影响IL-17a的发作。可是,假如他们将IL-17a打针到这些小鼠中,它们的行为症状的确会改进。

  这标明在妊娠期间露出于炎症的小鼠最终会以某种方法使得它们的免疫系统在随后的感染中更简单发作IL-17a。Choi和Huh之前已发现肠道中某些细菌的存在也能够引发IL-17a反响。他们现在正在研讨存在于肠道中的相同细菌是否导致他们在这项新的研讨中发现的脂多糖诱导的交际行为症状反转。

  Huh说,“令人吃惊的是,发现相同的免疫分子---IL-17a---在不同情况下或许具有截然相反的作用:当作用于发育中的胎儿大脑时,它会促进自闭症样的行为;当调理成年小鼠大脑中的神经活动时,它会改进自闭症样的行为。这便是咱们企图了解的杂乱程度。”

  Choi试验室还在研讨除IL-17a以外的任何其他免疫分子是否会影响大脑和行为。

  Choi说,“这种沟通令人入神的是,免疫系统将它的信使分子直接发送到大脑,在那里,它们就像大脑分子相同发挥作用,然后改动神经回路的工作方法和行为的构成方法。”

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